杨天华医生的科普号

癫痫能导致患者月经周期紊乱、无排卵性月经周期以及性激素分泌异常等。而服用丙戊酸钠等药物的患者多囊卵巢综合症的发生率也明显增高。这些都有可能导致患者不孕。口服避孕药物避孕失败也是值得关注的问题，如果口服避孕药物，同时服用有肝酶诱导作用的抗癫痫药物，避孕药物要注意加量，应该尽力避免非计划怀孕，它可以对患者产生很多不利影响。另外育龄女性癫痫患者也存在抑郁和生活质量的改变。患者精神状态的改变是否会对妊娠以及后代产生不利影响目前还不是很清楚。癫痫发作及抗癫痫药物应用还对后代产生很多不利影响。1 妊娠对癫痫发作频率的影响妊娠期癫痫发作频率可能发生改变，有综述[23]报道大约15－37％的患者癫痫发作增加，13－25％发作减少，而50－80％患者没有明显变化。癫痫发作增加多与孕妇血药浓度低于治疗水平有关。Krishnamurthy et al [24]观察了23例患者，她们都接受苯巴比妥、苯妥英钠或卡马西平单药治疗，其中有一半的患者在血药浓度低于治疗水平时经历了癫痫发作。这也显示了监测血药浓度的重要性，根据血药浓度及癫痫控制情况调整药物剂量。另外妊娠期患者生理和心理因素的改变以及服药依从性差也可能与此有关。在分娩或分娩后24小时内只有1－2％的患者有癫痫发作，产褥期压力和劳累等增加发作的风险性，特别是少年型肌阵挛发作的患[25]，因此患者及家属应该尽力避免这些情形。÷2 母亲癫痫发作对胎儿的影响孕期癫痫发作会对胎儿及母体产生不利影响，大发作时尤为严重。强直阵挛发作能导致一过性的乳酸酸中毒，这可以导致胎儿心率减慢；而且还能影响到患者血压和血流，但这对胎儿的影响目前还不清楚。癫痫持续状态的危害更为严重，有报道在孕期发生癫痫持续状态的胎儿死亡率达50％，母体达30%[26] 。生产时大发作能导致胎儿窒息，而复杂部分性发作导致产妇不能很好的配合生产。有报道孕期痫性发作可能影响后代的精神运动性发[27]。这方面的资料目前不多，但普遍认为在孕期应该尽量避免痫性发作尤其是大发作。3．抗癫痫药物对妊娠胎儿的影响 (1)．抗癫痫药物的致畸性在所有的孕妇中大约有1％是癫痫患者，孕期服用抗癫痫药物使发生畸形的风险性明显增高。最常见的畸形主要有唇或腭裂，心脏缺陷，神经管发育缺陷，及泌尿生殖系统缺陷等。一些研究发现未接受药物治疗的患者后代畸形率并未增[28]，这提示严重的畸形与抗癫痫药物的高度相关性，因而药物的致畸性值得关注。但现在的试验多为小样本单中心，而且报道的结果也不尽一致，还缺乏大样本系统性研究，尤其是关于新型抗癫痫药物，不过目前的妊娠登记在不久的将来可能为此提供有用的信息。最近Wide,-K[29]等在瑞典进行了一个全国性的调查研究发现，在1256例单药治疗的患者中后代发育异常的比率为5.4％，比当地总水平略高，而单用丙戊酸钠高达9.7％，卡马西平4.0％。目前妊娠登记机构主要有NAREP（The North American AED Pregnancy Registry）, the United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Registry和EURAP等。EURAP [30]的最近研究结果显示，在2238例预期怀孕的患者中有126例患者后代有异常（6％），包括13例人工流产，2例死产，2例先天畸形导致的围产期死亡；其中90例异常与单药治疗相关（5%），36例与联合用药相关（8.3％）。NAREP和英格兰登记中心已经发表了部分前期研究结果，前者[31]最近报道孕期单用苯巴比妥钠的77例中有5例有先天异常，发生率在6.5％与当地普通人群的1.62％有明显增高。后者[32]报道单药治疗的主要畸形率卡马西平为2.3％(=700),丙戊酸钠为5.9%(n=572)而拉默三嗪为2.3%(n=390)。上述两个较大规模的研究均表明丙戊酸钠的致畸性相对较大。但目前大部分研究并没有充分考虑致畸可能的影响因素，例如癫痫发作的类型，发作的频率，婴儿出生缺陷的家族史等。在新一代抗癫痫药物中, Meischenguiser,-R[33]等进行了一个多中心临床试验观察114例癫痫孕妇，16例新生儿有先天性异常。其中55例孕妇接受奥卡西平单药或联合治疗，只有一例有异常，而且是和苯巴比妥联合治疗的。最近[34]拉默三嗪妊娠登记的200例单药治疗患者中，发生先天异常的为4例，致畸率为2.0％，在整个孕期用加巴喷丁的单药治疗研究中也未发现患者后代有出生缺陷。国际拉莫三嗪妊娠登记的334例患者在孕期的前三个月接受拉莫三嗪单药或联合治疗，接受单药治疗的168例患者中有3例主要出生缺陷（1.8％）联合药物包括丙戊酸钠的50例中有5例存在主要出生缺陷(10%)，而未与丙戊酸钠联合治疗的116例中有5例（4.3%）[35]。尽管不能得出明确的结论，但上述研究提示示奥卡西平，拉默三嗪以及加巴喷丁等新一代抗癫痫药物的致畸率可能相对较低。在先天异常的报道中，并没有发现某种药物与特定的异常类型相关，但口面裂和先天性心脏缺陷更多见于苯妥英钠和苯巴比妥治疗的患者[36]；丙戊酸钠治疗患者后代约1－2％发生神经管缺陷[37]，而卡马西平约0.5-1％[38]，均高于其他药物。药物致畸的剂量相关性并不明显，只有丙戊酸钠在每天剂量超过1g时才会风险增加[39]。但药物联合治疗却有明显相关性，在孕期由多药改为单药治疗可以减低严重畸形的发生率[40]。(2) 抗癫痫药物致畸的机制在癫痫药物致畸的动物模型研究中，多种异常表现如结构缺陷，发育迟缓等的模型已经建立，不同的药物会有不同的出生缺陷，这可能说明多种致畸机制的存在。只有搞清了药物致畸的机制，才能有的放矢的治疗。但目前致畸机制说法不一。一种观点认为致畸作用与抗癫痫药物干扰叶酸代谢有关。在动物研究中，缺乏叶酸喂养导致动物后代的畸形发生增加。在人类围孕期额外补充叶酸能减低神经管发育缺陷，而且还可以减少高危人群的再发率[41 ,42]。尽管苯妥英钠和苯巴比妥比丙戊酸钠和卡马西平对叶酸水平影响明显，但他们与神经管发育缺陷的相关性却要小，这可能与叶酸代谢相关的遗传因素有关。近年另一种观点认为这与抗癫痫药物代谢的毒性中间产物有关[43]。苯妥英钠 、卡马西平等药物氧化代谢的中间产物是毒性的环氧化物，这类物质活性很高，可以与胚胎的胎儿大分子结合进而产生致畸作用。环氧化物在环氧化物水化酶的作用下降解，如果产生的速度大于降解的速度那么便可以在体内蓄积，而抗癫痫药物可能影响这种平衡，尤其是卡马西平苯巴比妥和丙戊酸钠联合治疗时，畸形发生率明显增[44]。有些药物缺少形成环氧化物的前体，这类药物的致畸性可能与药物中间代谢产物自由基共氧化作用形成的氧化压力有关。目前的一种观点认为卡马西平苯妥英钠苯巴比妥等药物致畸性与其在胚胎发育的特定时期致使胎儿心率失常有[45]。抗癫痫药物可以影响胎儿心脏导致胎儿缺氧进而引起组织损伤。在缺氧的试验研究中可以产生多种典型的畸形，如口面裂，心脏缺陷，发育迟缓等。抗癫痫药物的致畸机制可能涉及多个方面，目前还不清楚，有待于进一步研究。(3)．抗癫痫药物对后代精神智能发育的影响近几年人们注意到抗癫痫药物不仅和胎儿出生缺陷相关，还可能影响胎儿出生后的精神运动性发育。近来一个回顾性问卷调查[46]显示孕期接受丙戊酸钠治疗的患者比接受卡马西平的患者后代更易发生学习障碍。Parisi,-P;[47]等在爱尔兰进行了一个前瞻性的研究，通过在胎儿出生后的30个月内不同时期分别评定运动功能、传统神经检查以及Brunet-Lezine (B-L)评分等，发现孕期服用抗癫痫药物的孕妇后代存在精神运动性发育迟滞。另外调查[48]发现单用卡马西平且其孕妇血药浓度在推荐的范围之内不会损伤后代的智力发育，但孕期联合药物治疗或用丙戊酸钠治疗与言语功能减低明显相关。Takayuki Hirano,等前瞻性调查了71位母亲为癫痫患者的儿童，发现母亲在怀孕期服用大剂量抗癫痫药物或发生过痫性发作以及出生时头围小的儿童，在1.5岁时，其运动或语言或两者能力的发育指数受到影响，而在后来发育指数与儿童的生活环境及父母的养育更为相[49]。目前这方面研究还不多，因此有待于进一步的研究证实。4 孕期抗癫痫药物的药代动力学孕期癫痫药物治疗的目标是用最低的药物剂量和血药浓度来控制癫痫发作，以避免癫痫发作和药物对患者和胎儿的影响。妊娠相关药物代谢改变能影响癫痫控制。大多数第一代抗癫痫药物在孕期血药浓度减低，而在分娩后一两个月则回升到孕前水平。这可能与药物结合血浆蛋白减少或者药物代谢清除加快有关。在妊娠末期，苯巴比妥的血浆总浓度和游离浓度下降达50％[50]。卡马西平总浓度减低不明显，但游离血浆浓度却很明显；而苯妥英钠总浓度减低达40%,游离血药浓度却变化轻微；丙戊酸钠变化类似于苯妥英钠[50 ,51]。因而，对于高蛋白结合的药物如丙戊酸钠苯妥英钠等，总血浆药物浓度降低并不能完全预测药效。关于新一代抗癫痫药物在孕期药代动力学变化的报道较少。Ohman I等报道了拉莫三嗪在妊娠后期总血药浓度明显减低，一般在产褥期恢复正[52]。同时应该注意到药物代谢的个体差异，有些药物在某些病人血药浓度变化明显，而在其他人则变化轻微。因而建议孕期监测血药浓度，尤其是在怀孕之前癫痫控制良好时获得药物血药水平以作为孕期比较的基线。蛋白结合率较高的抗癫痫药物最好监测游离血药浓度。5 癫痫患者孕期及分娩期并发症癫痫患者妊娠并发症的风险增加，其因素是多方面的，包括经济社会因素，遗传因素，药物治疗以及癫痫发作本身等。有报道癫痫患者先兆子痫发生率是普通人群的两倍，但也有没有差别的报[53, 54]。引产及器械辅助分娩在癫痫患者中更为常见，这可能与患者害怕癫痫发作以及产科医生不熟悉这种情况有关，而不仅仅是产科并发症增多导致[54]。自发流产的发生率是很难确切估计的，也可能没有变化。但围产期胎儿死亡率是正常人群的2－3倍[53]，目前其原因还不清楚。因而癫痫患者妊娠分娩最好咨询熟悉癫痫相关问题的产科医生，而且分娩最好在条件具备的产科病房。6 孕期癫痫的控制妊娠期癫痫包括两个方面问题：一是癫痫妇女妊娠；二是妊娠期第一次癫痫发作的妇女。大部分患者孕期不会有癫痫发作。但在妊娠的某个阶段仍有癫痫发作频率的增加。有报道在生产及产后24小时大发作的频率为1－2％，比孕期平均大发作频率高约9%[55]。癫痫持续状态孕期发作频率并未见增加。另外没有接受癫痫妊娠咨询的患者容易出现癫痫控制不良。对于初次发作的患者应该按照一般的处理原则处理，但应该注意在孕期后20个周出现的发作，要考虑到子痫，卒中和脑静脉血栓形成也应该注意。，如果再发的可能性较小，那么在孕期前三个月可以考虑不用药。

癫痫是常见的神经系统疾病，其发病率约3/1000，除脑外伤所致癫痫外，男女的发病率基本相同。癫痫发作及服用抗癫痫药物可以对女性患者产生很多不利影响，包括生理代谢的改变，不孕、口服避孕药避孕失败等，而在怀孕期还可以影响到胎儿，如导致胎儿出生缺陷、后天发育异常等。女性患者的治疗涉及两方面的问题，既要最大限度的减少抗癫痫药物对患者和后代的影响，又要良好的控制癫痫发作。因此女性患者的治疗必须是综合考虑的，而孕前、孕期及产后癫痫的治疗应该是连贯性的，尽管治疗方面目前还缺乏定论，作为医生应该根据现有的资料，为患者选择最佳治疗方案。癫痫及抗癫痫药物对女性的影响1 对女性患者精神状态的影响 癫痫患者精神异常的发生率是很高的，其中抑郁最为常见，也是容易被忽略的，其患病率报道不一，有报道达到80％[1] 。为了便于诊断，将抑郁分为4类即围发作期抑郁，发作期抑郁，发作间抑郁，发作后抑郁。其中发作间抑郁最为常见，其典型的表现为慢性忧郁状态，也称为发作间焦虑障碍，对患者的生活质量影响明显。研究[2]发现育龄癫痫女性患者抑郁的风险明显增加，在调查的642例中有242例患不同程度的抑郁，且伴发抑郁的患者生活质量明显下降。另外在癫痫特别是颞叶癫痫患者自杀率是普通人群的数倍，因而治疗抑郁也是预防自杀的有效措施。此外患者还存在神经心理缺陷，如认知障碍记忆缺失等。这些变化与癫痫本身有关，也可能与抗癫痫药物有关。如苯巴比妥与成人抑郁及儿童抑郁和自杀意念有关[3] 。2 对女性生育力的影响 美国一个大样本的女性癫痫患者生育力的调查发现患者生育力比正常人群低约33％，而在25－39这个年龄段最为明显[4]。其他也有几个试验发现了这种趋势。可能生理和社会心理等因素造成了这种现象，如患者本身的遗传素质，抗癫痫药物的影响，社会的隔离歧视，低结婚率以及害怕自身癫痫的恶化和对后代的不良影响等。另外癫痫灶和痫性放电导致的内分泌紊乱也可能参与其中。3 对生殖功能的影响 癫痫发作及其抗癫痫药物可以影响患者的生殖功能和内分泌平衡，在女性主要表现为月经紊乱和性功能变化，可以出现无排卵性月经周期。颞叶和边缘系统的痫性放电可能干扰下丘脑对腺垂体分泌的调节。无论全面性发作还是部分性发作均可以出现上述问题。有报道在癫痫患者无论治疗与否，都可能出现LH分泌的异常，而且LH峰异常类型可能与脑电图上癫痫灶的部位有关[5]。相对于其他的慢性神经疾患，癫痫患者的性功能障碍的发生率更高，主要表现为性欲降低和性能力减低。女性发生率相对男性低，约14－50％[6]。 另有约1/3的女性癫痫患者虽然性功能正常，但却.有性交困难，阴道痉挛等问题[7]。性功能障碍的原因是多方面的。癫痫患者社会发展受损，自卑情绪等都可以导致这方面的问题，另外当性行为促发癫痫发作或者性兴奋表现为癫痫发作或发作后的一部分时都易导致性唤起障碍。患者对癫痫的现实接受程度越高，则性功能障碍的发生率相应地较低[8] 。 边缘系统的痫性放电也可能导致性功能障碍，性功能障碍多发生在痫性发作起始之后，而且也许更常见于部分性发作。患者垂体促性腺激素，催乳素以及性激素的改变也与其相关。雌激素和孕激素的水平是女性患者维持性功能正常所必需的，有研究发现黄体生成素降低和催乳素的升高和性功能障碍有关[9]。S Carlo Andrea Galimberti等研究了113例女性癫痫患者体内氢化可的松和脱氢表雄酮的水平，发现其较正常人血氢化可的松水平和cortisol-to-DHEAS ratios (C/Dr)明显升高，而在癫痫发作频率高的患者这种变化更为明显[10]。抗癫痫药物可以通过直接影响大脑皮质或者改变性激素水平而导致性功能问题，而服用具有CYP450 enzyme诱导作用药物的患者可能更容易出现该类问题。其中值得一提的是多囊卵巢（Pco）和多囊卵巢综合症（Pcos）。Pco的诊断建立在超声检查的基础上，可以没有临床表现，在普通人群的检出率约20％。Pcos是指卵巢功能障碍，有雄激素过多症和或高雄激素血症的临床表现，但没有肾上腺或垂体的病变。由于诊断标准及研究的人群不同，在普通人群的患病率在4％－18%的范围内[11]。其病因不清，可能与遗传及环境因素有关。其发生与癫痫类型没有明显相关性。有报道认为其与癫痫药物特别是丙戊酸钠治疗有关[12]，在研究的238例患者中，服用丙戊酸钠的有43％的存在多囊卵巢和雄激素过多症，明显高于对照人群的18％。而且服用丙戊酸钠且患有多囊卵巢和雄激素过多症的患者在改用拉莫三嗪治疗一年后发现患者内分泌功能转为正常[13]。这似乎更支持了pco,pcos与癫痫药物治疗特别是丙戊酸钠有关。但也有报道没有这种关系。Hamed A.研究 了66位年龄在8－18岁 的女性患者，发现患者特别是青春期后服用丙戊酸钠的有较高的肥胖率(VPA; 67%),；在青春期的不同阶段雄激素过多症也增多，其明显与服用丙戊酸钠相关；有18％的患者被诊断为多囊卵巢综合症，但没有发现与癫痫类型或药物类型有[14]。.鉴于丙戊酸钠与生殖功能障碍相关性缺乏定论，且其在治疗原发性全面性癫痫时的良好疗效，因而仍应作为该类型癫痫女性患者的一线治疗药物，但应该注意监测，如果出现了诸如体重增加月经紊乱等副作用时可以考虑更换药物。当患者抱怨月经紊乱或性功能问题时，医生必须综合考虑患者生理心理社会以及家庭的诸多因素。应该询问患者有无促发因素如突发或慢性的生活压力，近期服用的药物，是否患病，手术以及抑郁等。建议进行全面的内科及神经系统查体；查甲状腺功能，雌激素催乳素及黄体生成素的水平；全血细胞计数；糖耐量试验，及给予妇科方面的建议。4 对避孕药物的影响 抗癫痫药物干扰口服避孕药物的关系已经被确认。服用具有CYP450诱导作用的AEDs，其口服避孕药避孕失败的发生率大概是普通人群的5倍，因为避孕药物中激素的代谢率增加了。苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平，以及托吡酯可以诱导CYP450,增加性激素结合球蛋白及类固醇激素的代谢。丙戊酸钠及FBM抑制该酶系统，可以延缓避孕激素的代谢，而加巴喷丁和拉默三嗪不干扰避孕药物。突破出血提示避孕药物药效不足，但有时避孕失败并没有这种征兆。目前人们对这一问题认识不足，英国癫痫协会调查了1855个女性病人，在16－55岁年龄段有51％的患者没有得到这方面的建议[15] 。应该尽力避免非计划怀孕，它可以对患者产生很多不利影响。因而为口服避孕药物的患者选择药物时要考虑到这种情况。如果口服避孕药物，同时服用有肝酶诱导作用的抗癫痫药物，避孕药物要注意加量，避孕药含雌激素的量应至少50微克；也可以选择其他的避孕方式。5 抗癫痫药物对女性骨健康的影响 有些抗癫痫药物能改变骨矿物质的代谢进而损害骨健康，特别是在女性，因为她们的骨密度较小。服用苯妥英钠，苯巴比妥的患者易患骨量减少骨软化及骨折等，服用卡马西平丙戊酸钠也可能存在这种问题。一个前瞻性的研究发现大于65岁服用抗癫痫药物的女性患者髋骨折的发生率约是常人的两倍[16] 。癫痫患者骨代谢生化异常，如低血钙、低血磷、血清碱性磷酸酶及甲状旁腺素升高，维生素D及其活性代谢产物降低，而在多药治疗及长期药物治疗的患者中更容易出现这些异常。抗癫痫药物可以通过降低钙吸收和增加骨转化来改变骨代谢。影响肠道钙的吸收可以直接影响骨细胞的功能，这可能是通过抑制细胞对甲状旁腺素的反应实现的。育龄女性癫痫患者服用卡马西平苯妥英钠和丙戊酸钠较服用拉默三嗪者具有明显低的血钙水平，其中只有苯巴比妥与高骨转化有关[17] 。.鉴于目前的资料，女性癫痫患者应该注意维护骨健康，包括每天摄入足量的钙（1200毫克每天）和维生素D，注意负重练习。如果服用苯巴比妥卡马西平丙戊酸钠等药物大于5年，应该进行骨密度扫描检查，在绝经期前应该3－5年扫描一次。6 抗癫痫药物与脂代谢 一些药物与脂代谢的改变和体重增加有关，可能对健康带来不利影响。卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠能增加高密度脂蛋白 ，而且卡马西平还有降低胆固醇的作用，苯巴比妥和苯妥英钠也可能有类似作用。但也有相反的报道。丙戊酸钠增加高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平，这可能与丙戊酸钠相关的肥胖和高胰岛素血症有关。最近Kirsi Mikkonen等在青春期女性癫痫患者中随访6年发现丙戊酸钠治疗的患者有较高的体重指数 ，在开始的随访中，丙戊酸钠能减低血高密度脂蛋白，卡马西平或者奥卡西平升高血TC和低密度脂蛋白，然而在后期的随访中发现患者血脂水平趋于正[18]。因而服用癫痫药物的患者应该注意监测血脂水平及其构成。7 月经与癫痫 约10％的女性癫痫患者在月经期间癫痫发作增多；有些患者在排卵时癫痫发作增加（月经性癫痫）。癫痫在经期恶化的原因目前不清楚，较为接受的观点是孕酮有抗癫痫的作用，而雌激素能够降低癫痫发作域值。在孕激素受体敲除的老鼠孕酮仍能发挥抗癫痫的作用，因而可能与孕激素受体无关[19] 。有研究认为与孕酮代谢产物有关，其能调节r－氨基丁酸受体，在孕酮作用撤除的动物模型发现GABAA受体表达上调，而且相应的海马神经元兴奋性增加[20] 。雌激素能增强致痫药物的作用，而且可以增加神经元的兴奋性[21]。也可能与其增加脑源性神经营养因子有关，后者能导致苔状纤维谷氨酸过度释放[22]。癫痫经期恶化目前缺乏有效的治疗措施。

癫痫不仅仅是一种疾病，它影响到患者生活的方方面面，从教育就业到家庭社会。因而癫痫的治疗不仅在于控制癫痫发作，还在于改善患者的生活质量。面对患者，应该综合评价每个个体，包括性别年龄遗传因素并存病及其服用的药物等，还要注意到患者的社会心理及生活环境等，因而是整体的治疗策略。对于女性癫痫患者的药物治疗应该主要根据癫痫发作的类型和综合征来选择，对于一些有特殊副作用的药物如苯妥英钠影响面容，丙戊酸钠与多囊卵巢综合症的高相关性等也应适当考虑，如果有合适的其他药物可以选择替代治疗。对于有癫痫手术指征的患者应该建议手术治疗，成功的手术可以使癫痫不再发作并最终停止药物治疗，因而具有很高的价值。同时要注意抗癫痫药物的副作用，尽量权衡利弊，以减少对患者的不利影响。由于女性要怀孕，而且孕期治疗是比较棘手的，因而主要探讨这方面的治疗。1．孕前咨询相对普通人群，女性癫痫患者后代先天畸形以及后天发育障碍的风险较高，因此孕前咨询是很重要的，而且咨询最好是在神经科、儿科及妇产科医生的联合下进行。咨询的内容包括遗传咨询妊娠的风险癫痫发作及药物治疗对后代的的影响维生素的补充等。对于年轻女性，特别是不久打算怀孕的，我们应该重新评估其诊断，明确诊断后根据其发作类型及所选药物对怀孕的影响等，选择最佳药物治疗。如果患者经过治疗后有一段时间没有发作，可以考虑停药后妊娠。如果治疗是必须的，最佳目标是单药治疗控制癫痫发[56]。应用缓释制剂或者分次口服以减低血浆药物浓度峰值也是值得推荐的。此外患者应该接受日常生活的健康教育，知道在怀孕的不同时期进行什么相关检查等。因而孕前咨询的意义在于根据目前的证据，选择最佳的治疗方案，使患者最大受益。2．孕期抗癫痫药物的应用及剂量的调整尽管抗癫痫药物有致畸风险性，但孕期停药并不是现实的选择。应该尽力避免癫痫大发作尤其是在妊娠晚期，因为其能致胎儿缺氧及酸中毒甚至流产等。目前的治疗策略即基于这样的论断，癫痫发作尤其是大发作给母亲和胎儿带来的损害要大于药物。因此药物的应用是很重要的问题，目前的原则是：a孕前达到最佳治疗b如果需要服用药物，应单药治疗c根据发作类型或综合症选择最佳药物d用最低有效剂量，大部分指南也建孕期监测血药浓度。对于癫痫控制良好已有2年以上没有再发，在计划怀孕前可以考虑停药，但要充分评估再发风险及其危害。对于多药治疗的可以转为单药治疗，并用最低有效剂量。当然这些转换要在孕前几个月完成，以便有足够的观察期。在孕期的无论是多药转换为单药还是药物间的转换以减少药物致畸性应该避免。作为专科医生我们应该根据病人选择合适的药物，给患者针对性的建议。我们应该注意尽管目前的试验表明丙戊酸钠致畸性较大，但如果患者需要丙戊酸钠控制癫痫发作，尤其是在孕期，应该防止冒然停药或换药，我们应该时刻记住控制癫痫发作对患者和胎儿的重要性。另外目前发现卡马西平和丙戊酸钠与神经管发育缺陷明显相关，这也提示有神经管缺陷家族史的患者应避免使用这两种药物。孕期药代动力学和血药浓度会发生改变，这和患者血容量增加，肝代谢和肾清除增快有关。一些药物的代谢受很多因素的影响，其中可能与妊娠相关差动效应对CYP450的影响有[57]。尽管有些药物的总血药浓度降低了，但由于患者血浆白蛋白减少，因而游离血药浓度可能增加，尤其象那些高蛋白结合的药如卡马西平，苯巴比妥，丙戊酸钠等。因而剂量的调整在于维持稳定的游离血药浓度，以最低浓度有效控制癫痫发作。但要注意血药水平降低并不就一定意味着增加药物剂量，还要评价患者的临床状态，考虑患者孕前的最佳血药水平和对药物水平变化的敏感性。如果在孕期增加药物剂量，那么在分娩后4－6周应该监测血药浓度，以便及时调低药物剂量。3．产前检查妊娠癫痫患者都应该接受产前检查，以发现胎儿严重的畸形。在孕期15－22周查患者血清ａ－胎蛋白和18－2周行超声检查可以使神经管发育缺陷的发现率达95％[58] ，若通过洋水穿刺检测ａ－胎蛋白和乙酰胆碱酯酶，可以使敏感性高达99％，但要注意这种检查有0.5-1%流产的风险。在孕期18－22周行超生心动图检查可以发现胎儿心脏的异常，而同期仔细的影像检查也可能发现唇裂等。因此如果孕妇体重等出现异常，应行超生波等检查评价胎儿形体和羊水有无异常，在33－34周检查可以评价胎儿宫内发育迟缓。4 生产及产褥期的处理一般来说，癫痫患者分娩并不意味着需要特别的产科措施。但分娩应该在设备完备的产科病房，以免分娩时癫痫发作及新生儿死亡。Hiilesmaa [59]总结了癫痫相关的剖腹产指征，如严重的神经及精神缺陷导致生产时不配合，妊娠后期癫痫控制不佳（如每天发作的复杂部分性发作或每周发作的强直阵挛发作），明显的生理或精神压力等。癫痫发作导致胎儿窒息或致使产妇合作不良时应该采取紧急剖腹产术，也要母体静推安定。产褥期压力或睡眠剥夺能影响癫痫控制，而且新生儿的也要护理。因而建议配偶或其他人在前几个星期能在家提供帮助，特别是产妇对睡眠剥夺敏感易引发癫痫发作。另外为了避免胎儿意外伤害，母乳喂养时最好在地板上，新生儿洗浴时要有其他人在场。5．新生儿出血的预防一些抗癫痫药物与新生儿出血风险增高相关，可能是因为药物导致维生素K缺乏进而致使维生素K依赖的凝血因子减少。有研究认为新生儿维生素K的缺乏与服用卡马西平苯巴比妥等药物患者新生儿体内的PIVKAs（proteins induced by vitamin K absence）有关。但Hey[ 60]研究了137例新生儿，其母亲服用苯巴比妥苯妥英钠或卡马西平治疗，只有14例脐血凝血酶原时间延长，但没有明显的出血倾向，而且如果母亲补充1毫克维生素K，在两小时内便可以纠正。因为补充维生素K并没有明显的危害，所以建议服用具有酶诱导作用药物的患者从36周起口服补充维生素K10－20mg/天，另外新生儿出生时应肌肉注射1毫克维生素K。美国神经学会也建议孕妇在怀孕的最后一个月口服维生素K10mg/天。6．母乳喂养大多数健康组织建议母乳喂养，因为这样可以增进母婴关系，减少婴儿感染及以后免疫性疾病的发生，而且大部分母乳喂养的婴儿也未发现相关副作用。抗癫痫药物一般以简单扩散的方式进入乳汁，这与药物的分子量，pKa值，脂溶性以及蛋白结合率有关。婴儿血药浓度与母乳中药物的量和新生儿体内该药的半衰期有关。苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸钠等的蛋白结合率很高，因而乳汁中的浓度一般可以忽略。但是苯巴比妥及扑痫酮的代谢物可以在母乳喂养的婴儿体内蓄积，镇静作用和婴儿吸吮不良已有报告。，另外这种现象也发生在苯二氮卓类药物。新一代抗癫痫药物这方面的资料较少。Liporace,-J[61]等研究发现拉默三嗪在新生儿血浆浓度为母血的30％，而且有的长时间不下降，这与婴儿缺乏糖脂化作用有关。*Ingerhman [62]等研究发现托吡酯可以自由透过胎盘，而且在分娩后2－3周时乳汁中的浓度约为母血浆浓度的0.86，但喂养的婴儿的血药浓度很低，而且没有发现副作用。Inger hman最近研究了六例服用加巴喷丁的孕妇其血浆和婴儿及脐血的血药浓度发现，加巴喷丁容易透过胎盘转运，在胎儿体内蓄积，这可能与胎盘表达特异性左旋氨基酰转运蛋白1( L-type amino acid transporter 1 ,LAT-1)有关。母乳喂养的婴儿血药浓度约为母体血药浓度的12％，而且没有发现相关的副作用[63] 。因而综合考虑，建议母乳喂养，对于服用苯巴比妥扑痫酮苯二氮卓类药物等要注意监测副作用，如果出现了相应副作用可以通过检测婴儿血药浓度加以确认。，7．叶酸的补充叶酸是红细胞及白细胞发育和中枢神经系统功能正常所必需的辅酶。一部分抗癫痫药物如卡马西平等能干扰叶酸的吸收，而丙戊酸钠可以抑制甲硫氨酸合成酶，该酶促进同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，而该转化过程需要叶酸作为辅助因子[64]。而高同型半胱氨酸血症也与NTDs发生相关[65]。补充叶酸能否减少癫痫患者后代的先天异常发生率目前还不确定，报道不一，但在普通人群，补充叶酸降低发生神经管发育缺陷的风险是很明确的。而且神经管发育缺陷一般在怀孕后的28天形成，很多女性直到一个月经周期过去（15天）才知道自己怀孕。在美国[66]超过一半的妊娠是非计划的.有近一半的人在妊娠之前不会去健康咨询。因而很多组织包括美国神经学会[67] ，建议所有服用抗癫痫药物的育龄妇女每天补充叶酸0.4－5毫克。对于计划怀孕在孕前可以补充叶酸0.4毫克每天，而有神经管发育缺陷家族史及服用丙戊酸钠或卡马西平治疗的患者可以考虑较高叶酸补充量，如4毫克每天。结语 女性癫痫尤其是孕期癫痫的治疗是个棘手的问题，但如果患者能够在孕前孕期及产后各个环节接受咨询及建议，完善地规划治疗，那么大部分患者仍能获得满意的结果。另外随着大规模临床试验的进行和临床新药的开发，女性癫痫的治疗将更科学更理性。